抑制劑 BD2對(duì)PKA與PKCβⅡ的抑制選擇性研究

蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)分化異常,是治療腫瘤的潛在靶點(diǎn).抑制劑BD2對(duì)PKA和PKC抑制作用存在高選擇性.為了探討B(tài)D2高選擇性機(jī)制,本工作以PKA與BD2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)為模板,通過(guò)同源模建結(jié)合分子對(duì)接的方法構(gòu)建PKC βⅡ與BD2復(fù)合物的結(jié)構(gòu),并對(duì)PKA-BD2復(fù)合物和PKC-BD2復(fù)合物進(jìn)行了2.5 ns的分子動(dòng)力學(xué)模擬,運(yùn)用MM-GBSA方法計(jì)算了結(jié)合自由能,通過(guò)能量分解的方法考察PKA和PKC的主要?dú)埢cBD2之間的相互作用和識(shí)別機(jī)制.結(jié)合能分析結(jié)果很好地描述了BD2對(duì)PKA抑制活性比其對(duì)PKC抑制活性高這一實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象.氫鍵分析和能量分解結(jié)果共同說(shuō)明了BD2的B環(huán)和酰胺鏈部分與PKA和PKC中相應(yīng)位點(diǎn)的殘基之間的相互作用存在差異,這是BD2存在選擇性的內(nèi)在因素.BD2高選擇性作用機(jī)制的闡明為進(jìn)一步基于結(jié)構(gòu)的balanol類抑制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了合理的指導(dǎo).

作 者： 金海曉 吳天星 嚴(yán)小軍 蔣勇軍 鄒建衛(wèi) Jin,Haixiao Wu,Tianxing Yan,Xiaojun Jiang,Yongjun Zou,Jianwei   作者單位： 金海曉,嚴(yán)小軍,Jin,Haixiao,Yan,Xiaojun(寧波大學(xué)海洋生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,寧波,315211)

吳天星,Wu,Tianxing(浙江大學(xué)化學(xué)系,杭州,310027)

蔣勇軍,鄒建衛(wèi),Jiang,Yongjun,Zou,Jianwei(浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院分子設(shè)計(jì)與營(yíng)養(yǎng)工程市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,寧波,315100) 

刊 名： 化學(xué)學(xué)報(bào)  ISTIC SCI PKU 英文刊名： ACTA CHIMICA SINICA  年，卷(期)： 2009 67(13)  分類號(hào)： O6  關(guān)鍵詞： 蛋白激酶A(PKA)   蛋白激酶C(PKC)   同源模建   分子對(duì)接   分子動(dòng)力學(xué)模擬   抑制選擇性  

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