抑制劑 BD2對PKA與PKCβⅡ的抑制選擇性研究

蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的過度表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞生長分化異常,是治療腫瘤的潛在靶點.抑制劑BD2對PKA和PKC抑制作用存在高選擇性.為了探討B(tài)D2高選擇性機(jī)制,本工作以PKA與BD2復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)為模板,通過同源模建結(jié)合分子對接的方法構(gòu)建PKC βⅡ與BD2復(fù)合物的結(jié)構(gòu),并對PKA-BD2復(fù)合物和PKC-BD2復(fù)合物進(jìn)行了2.5 ns的分子動力學(xué)模擬,運用MM-GBSA方法計算了結(jié)合自由能,通過能量分解的方法考察PKA和PKC的主要殘基與BD2之間的相互作用和識別機(jī)制.結(jié)合能分析結(jié)果很好地描述了BD2對PKA抑制活性比其對PKC抑制活性高這一實驗現(xiàn)象.氫鍵分析和能量分解結(jié)果共同說明了BD2的B環(huán)和酰胺鏈部分與PKA和PKC中相應(yīng)位點的殘基之間的相互作用存在差異,這是BD2存在選擇性的內(nèi)在因素.BD2高選擇性作用機(jī)制的闡明為進(jìn)一步基于結(jié)構(gòu)的balanol類抑制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計和優(yōu)化提供了合理的指導(dǎo).

作 者： 金海曉 吳天星 嚴(yán)小軍 蔣勇軍 鄒建衛(wèi) Jin,Haixiao Wu,Tianxing Yan,Xiaojun Jiang,Yongjun Zou,Jianwei   作者單位： 金海曉,嚴(yán)小軍,Jin,Haixiao,Yan,Xiaojun(寧波大學(xué)海洋生物工程重點實驗室,寧波,315211)

吳天星,Wu,Tianxing(浙江大學(xué)化學(xué)系,杭州,310027)

蔣勇軍,鄒建衛(wèi),Jiang,Yongjun,Zou,Jianwei(浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院分子設(shè)計與營養(yǎng)工程市重點實驗室,寧波,315100) 

刊 名： 化學(xué)學(xué)報  ISTIC SCI PKU 英文刊名： ACTA CHIMICA SINICA  年，卷(期)： 2009 67(13)  分類號： O6  關(guān)鍵詞： 蛋白激酶A(PKA)   蛋白激酶C(PKC)   同源模建   分子對接   分子動力學(xué)模擬   抑制選擇性  

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